Síndrome de Pfeiffer – Apoyemos a Dani

El Síndrome de Pfeiffer es un trastorno raro asociado con la fusión prematura de las suturas del cráneo (craneosinostosis), los pulgares anchos y desviados, los dedos de los pies grandes y la fusión parcial de los dedos de los pies y de las manos (sindactilia).

Ocasionalmente puede presentarse hidrocefalia, junto con proptosis ocular severa, codos anquilosados, vísceras anormales y retraso del desarrollo psicomotor.

Es poco frecuente, afecta aproximadamente a 1 de cada 100.000 individuos.

Está relacionado con la craeonosinostosis y la sindactilia.

El síndrome de Pfeiffer se clasifica en tres subtipos clínicos según sea la gravedad del fenotipo. El tipo 1 o síndrome de Pfeiffer “clásico”, incluye a los individuos con manifestaciones leves como braquicefalia, hipoplasia de la porción media de la cara y anomalías de los dedos de los pies y de las manos. Se asocia con una inteligencia normal y con un pronóstico general bueno. El tipo 2 incluye cráneo en hoja de trébol, proptosis muy severa, anomalías de los dedos de los pies y de las manos, anquilosis o sinostosis de los codos, retraso del desarrollo psicomotor y complicaciones neurológicas. El tipo 3 es similar al tipo 2 pero no presenta cráneo en forma de hoja de trébol. Puede presentarse también un solapamiento de signos clínicos de los tres tipos de síndrome.

Este trastorno se hereda de forma autosómica dominante y puede estar causado por mutaciones de los genes que codifican para los receptores de los factores de crecimiento de fibroblastos, FGFR-1 o FGFR-2. El síndrome puede diagnosticarse en la etapa prenatal mediante ecografía, detectándose la craneosinostosis, el hipertelorismo con proptosis y el pulgar ancho, o molecularmente, en el caso de que se haya identificado la mutación y de que se sospeche una recurrencia. El análisis mediante genética molecular es importante para confirmar el diagnóstico. El tratamiento incluye cirugía de la craneosinostosis en varias etapas. La cirugía mediofacial se practica para reducir la exoftalmia y la hipoplasia mediofacial.

GLOSARIO

Síndrome: complejo de signos y síntomas provocados por una causa común o que aparecen, en combinación, para presentar el cuadro clínico de una enfermedad o anomalía hereditaria.

Craneostosis: osificación prematura de las suturas del cráneo asociados generalmente a otras alteraciones genéticas. Las suturas se cierran antes o de forma precoz antes del nacimiento; si no se realiza ninguna corrección quirúrgica se inhibe el crecimiento del cráneo, la cabeza se deforma y los ojos y el cerebro se deforman con frecuencia.

Sindactilia: anomalía congénita caracterizada por la fusión de los dedos de las manos o de los pies.

Hidrocefalia: trastorno caracterizado por la comunicación anormal del líquido cefalorraquídeo, habitualmente con una presión aumentada, dentro de la bóveda craneal, con la dilación subsiguiente de los ventrículos.

Proptosis: abombamiento, protuberancia o desplazamiento hacia delante de un órgano o zona del cuerpo.

Anquilosis: fijación de una articulación en una posición generalmente anómala, que suele producirse por destrucción del cartílago articular y del hueso subcondrial, como sucede en la artritis reumatoide.

Hipertelorismo: defecto del desarrollo caracterizado por la existencia de un espacio anormalmente amplio de dos órganos o partes.

Mutación: cambio poco habitual de material genético que se produce de forma espontanea o inducida. La alteración modifica la expresión original del gen.

Turricefalia u Oxicefalia: malformación congénita del cráneo en la que el cierre prematuro de las suturas coronal y sagital produce un crecimiento acelerado de la cabeza hacia arriba, confiriéndole una apariencia estrecha con forma alargada o cónica.

Braquidactilia: trastorno caracterizado por dedos de la mano o de los pies anormalmente cortos.

Sinfalangia: trastorno generalmente heredado y caracterizado por anquilosis de los dedos de la mano y de los pies.

Clinodactilia: anomalía congénita caracterizada por la curvatura o desviación externo o interna de uno o más dedos de la mano o del pie.

LA CRANEOSINOSTOSIS

El cráneo normal está compuesto de diversas placas óseas separadas por sutura.

Este trastorno se debe a un proceso de fusión prematura de las articulaciones fibrosas (puntos suaves) de los huesos del cráneo, una o dos de las suturas se cierran prematuramente, causando el crecimiento anormal y asimétrico del cráneo y de la cara, lo que involucra la presión dentro del cráneo o que se dé una constricción en el crecimiento del cerebro.

Las suturas más comúnmente relacionadas con el Síndrome de Pfeiffer incluyen las suturas coronal, lamboidea y sagital.

Es una característica de muchos síndromes congénitos diferentes que tienen una variedad de patrones de herencia y probabilidades de repetición.

LA SINDACTILIA

Los dedos de manos y pies pueden fusionarse o estar unidos entre sí por membranas (membranas interdigitales) que se extienden hacia los mismos dedos. A menudo se presenta entre el segundo y tercer dedos de los pies y por lo general se asocia con algún síndrome.

CAUSAS

No existe ninguna correlación con lo que la madre hizo o no durante el embarazo. Al contrario, el Síndrome de Pfeiffer es causado por una mutación (cambio) en el gene del Receptor 1 o 2 del Factor de Crecimiento de Fibroblasto (FGFR 1 ó 2). Los genes FGFR (por sus siglas en inglés) tienen un papel importante en la división o madurez de las células. Por lo tanto, un malfuncionamiento de este gene, puede causar una fusión prematura de los huesos del cráneo, de los dedos de las manos y de los pies.

Algunos estudios demuestran que este síndrome ocurre más a menudo en los hijos de los padres ya mayores.

Etiología:

En el tipo I se ha observado una herencia autosómica dominante, así como casos esporádicamente presumiblemente causados por una mutación espontánea del gen. Todos los casos del síndrome de Pfeiffer de los tipos 2 y 3 comunicados hasta la fecha han sido esporádicos. El síndrome de Pfeiffer es genéticamente heterogéneo. Se han documentado mutaciones del gen del receptor 1 del factor de crecimiento del fibroblasto (FGFR1) (fibroblast growth factor receptor 1), que se localiza en el cromosoma 8p11.22-p12 y del gen del receptor 2 del factor de crecimiento del fibroblasto (FGFR2) (fibroblast growth factor receptor 2), que se localiza en el cromosoma 10q25-q26. Los cambios observados en las manos y en los pies tienden a ser menos graves en niños con mutaciones en el gen FGFR1 que en aquellos con mutaciones en el gen FGFR2.

SIGNOS CLÍNICOS

El síndrome de Pfeiffer presenta una serie de signos clínicos a lo largo de toda la estructura corporal del individuo que lo padece, siendo los más importantes los siguientes:

Muy frecuentes:

a. En el cráneo: craneosinóstosis (fusión temprana de las articulaciones fibrosas de los huesos del cráneo).

b. En la cara: mejillas aplanadas, proptosis de los globos oculares y ceguera.

c. En los maxilares: hipoplasia malar.

d. En las extremidades: pulgar ancho.

e. Otros: herencia autosómica dominante.

Frecuentes:

a. En el cráneo: turribraquicefalia (disminución del diámetro anteroposterior del cráneo) y acrocefalia (cabeza forma de cono).

b. En la cara: frente alta, hipertolismo (amplia separación de los ojos), nariz pequeña con puente nasal ancho.

c. En las extremidades: manos cortas, sindactilia de los dedos de la mano, sinfalangia de dedos de la mano, clinodactilia del 5º dedo, pie corto y clinodactilia de dedos del pie.

d. Otros: canal auditivo y oído medio anormalmente pequeño.

Ocasional:

a. En la cara: cara plana, cara asimétrica (excepto parálisis facial).

b. En los maxilares: prognatismo (maxilares sobresalen hacia adelante), boca entre abierta permanente y paladar ojival, mandíbula estrecha, problemas dentarios.

c. En las extremidades: philtrum corto, fusión de carpos, cadera con anomalía, sinostosis radiohumeral del codo, sinfalangismo del dedo índice.

d. Otros: atresia de coanas, cuello corto y laringomalaria, traqueomalaria, lordosis, vertebras fusionadas, retardo dental, malrrotación intestinal y ano imperforado, talla pequeña o enanismo.

TIPOS DEL SÍNDROME DE PFEIFFER

Se divide en tres tipos, apoyándose en la gravedad de sus síntomas:

TIPO 1

Las personas con el Síndrome de Pfeiffer tipo 1 sufren de una prematura fusión de las suturas del cráneo (craneosinóstosis), los pómulos hundidos y anomalías en los dedos de los pies y de las manos. El desarrollo neurológico y su potencia cognoscitiva casi siempre son normales. También puede presentarse una Hidrocefalia (acumulación de líquido en el encéfalo) y sordera.

TIPO 2

Los individuos con este tipo del Síndrome de Pfeiffer tienen el cráneo en forma de una “hoja de trébol” que se debe a la extensiva fusión de las suturas del cráneo, pueden presentar retardo mental y en su desarrollo. También es común encontrar las siguientes anomalías: proptosis ocular anormal (como consecuencia de una masa inflamatoria o tumoral localizada por detrás del ojo), anomalías en los dedos de las manos y de los pies y la fusión de las articulaciones del codo y rodilla (anquilosis). Además, la proptosis de los ojos puede causar graves problemas visuales.

TIPO 3

Las personas que sufren del Síndrome de Pfeiffer tipo 3 poseen las mismas características que aquellos que sufren del Síndrome de Pfeiffer tipo 2, excepto el cráneo en forma de una hoja de trébol.

DIAGNÓSTICO

Los nuevos avances tecnológicos han favorecido para descartar o confirmar una enfermedad, síndrome en concreto o cualquier condición de salud-enfermedad, antes de iniciar un tratamiento. Para este caso de síndrome de pfeiffer se necesita de herramientas como: pruebas genéticas, radiografía ya sea del cráneo, manos y pies como también examen físico. Ahora hablaremos de cada uno de ellos.

a. Pruebas genéticas: permite un diagnostico certero sobre riesgos de anomalías cromosómicas en el feto. Antes estas pruebas solo eran realizadas en especiales circunstancias: edad materna avanzada, anomalías ecográficas, abortos recurrentes, etc. Sin embargo como hay un reducción del riesgo de aborto asociado a la amniocentesis, cada día se recomienda la realización de esta prueba prenatal junto con las pruebas de rutina.

En los laboratorios se pueden realizar diversas pruebas según lo que se quiera descartar como son:

· Cariotipo en líquido amniótico: permite descartar anomalías cromosómicas en células fetales procedentes de líquido amniótico. El tiempo de respuesta para resultados es de 18-20 días.

· PCR cuantitativa fluorescente (QF-PCR): En tan sólo 48 horas permite estudiar las aneuploidías más frecuentes (cromosomas 13, 18, 21, x e y). Nos permite discriminar entre embriones normales y embriones que tienen alteración en el número cromosómico.

· Cordocentesis: Cariotipo procedente de sangre fetal. Indicada cuando no se obtengan resultados concluyentes por amniocentesis o cuando además se quieran obtener otros datos importantes de la sangre fetal (anticuerpos…).

· MLPA: Permite identificar alteraciones cromosómicas asociadas al retraso mental y los síndromes polimalformativos más frecuentes.

b. Radiografías: nos permite distinguir estructuras óseas pero no los problemas que puedan afectar al tejido blando de todo el cuerpo. En el caso de síndrome de pfeiffer se puede realizar en zonas que a continuación se presenta:

· Cráneo: determinar las estructuras óseas del cráneo y poder confirmar el diagnostico de craneosinostosis.

· Manos o de pies: también son muy importantes para determinar la magnitud de los problemas óseos.

c. Examen físico:

El examen físico suele llevarse a cabo de la cabeza a los pies, describiendo en cierto detalle los hallazgos. Suele incluir la obtención de los signos vitales, observación del estado físico y emocional general del paciente, inspección general de la postura, piel, cabeza, ojos, oídos, nariz, boca, garganta, cuello, tórax y pulmones, corazón, mamas, abdomen, genitales, extremidades, espalda y raquis, sistema nervioso y recto.

TRATAMIENTO

El cuidado de un niño con el Síndrome de Pfeiffer comienza con el nacimiento, con un diagnóstico correcto, la identificación de las necesidades del niño y la localización de un adecuado centro de tratamiento.

A veces se deben realizar múltiples y complejas cirugías, las cuales son mejor conducidas por un equipo craneofacial multidisciplinario. Este equipo está compuesto por un neurocirujano, un cirujano plástico, un dentista, un ortodoncista, un audiólogo, un patólogo del habla, un otorrinolaringólogo, un genetista y un pediatra. Los miembros de este equipo trabajaran cercanamente con usted y su hijo para determinar el mejor plan de tratamiento.

Durante el primer año de vida pueda que le recomienden una cirugía temprana para separar las suturas del cráneo que se han cerrado prematuramente. Dicho procedimiento permite, mediante la expansión, el crecimiento más normal del cerebro y cráneo.

Las cuencas de los ojos pueden ser engrandadas durante la misma operación para así ayudar a preservar la visión. Asimismo, la mitad de la cara puede ser avanzada, en una edad posterior, con el motivo de ayudar a mejorar la apariencia del individuo, aumentar el volumen orbital y establecer una relación más normal entre la mandíbula superior y la inferior.

Otros tratamientos pueden incluir:

• Pruebas del sentido auditivo a temprana edad para determinar si se necesita realizar una cirugía del oído para preservar la audición.

• Consulta con un dentista durante el segundo año de vida.

• Adicionalmente, el equipo de especialistas puede recomendar que se realice una cirugía de las membranas interdigitales para separar los dedos de las manos.

El equipo de especialistas le explicará los detalles de estas cirugías.

UTILIDAD DE LOS CONTENIDOS PARA LOS CUIDADOS DE ENFERMERÍA

v La enfermera debe adquirir los conocimientos fundamentales acerca de esta enfermedad brindando un buen cuidado y darle una adecuada calidad de vida.

v Muchos de estos individuos tienen retraso en su desarrollo físico-mental; es ahí en donde la enfermera debe apoyar e informar al paciente y/o familia para aclarar algunas dudas y lograr su bienestar.

v La enfermera deberá tener presente que el cuidado de un niño con síndrome de pfeiffer comienza con el nacimiento, con un diagnostico correcto la identificación de las necesidades del niño y la localización de un adecuado centro de tratamiento.

v El equipo de salud junto con la enfermera deberán coordinar el plan de cuidados necesarios.

CONCLUSIÓN

* El síndrome puede diagnosticarse en al etapa prenatal mediante la ecografía, detectándose craneosinostosis, el hipertelorismo con proptosis y pulgar ancho, o molecularmente en el caso de que se haya identificado la mutación y que se sospeche una recurrencia.

* Las principales características del síndrome de pfeiffer incluye la craneosinostosis , junto con los pulgares y dedos de los pies cortos y anchos.

* Los pacientes con síndrome de pfeiffer principalmente tienen una cabeza desproporcionadamente ancha con una frente alta y al mitad de la cara hundida. La nariz frecuentemente pequeña presenta un puente nasal bajo. Ojos pueden estar ampliamente separados y ser prominentes debido a la poco profundidad de la cuenca de los ojos.

* Aproximadamente el 50% de los niños que sufren del Síndrome de Pfeiffer presentan un canal auditivo y un oído medio anormalmente pequeños, lo que causa que experimenten algo de sordera. También es común ver problemas dentales. Los problemas visuales pueden ocurrir debido a la posición de los ojos o aumento en la presión intracraneal de la fusión prematura de las suturas craneales.

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ANEXOS

PROBABILIDADES DE HEREDAR EL SÍNDROME

El Síndrome de Pfeiffer es un trastorno raro autosomal y dominante, lo que quiere decir que sólo requiere que uno de los padres tenga el gene para que se pueda pasar el síndrome a los hijos. Un padre o madre con el Síndrome de Pfeiffer tiene una probabilidad del 50% de tener un hijo con este trastorno.

PRESENTACIÓN DE CASO CLÍNICO

CASO 1

Paciente del sexo masculino de cinco años de vida, originario y residente de Tacotalpa, Tabasco, México; producto de la segunda gesta, padres de 19 años de edad al momento de nacer el propositus, no consanguíneos, sin antecedentes teratogénicos ni de padecimiento similar en otros miembros de la familia. Desarrollo del embarazo normal, de término, parto terminado en cesárea por desproporción cefalopélvica. Período neonatal sin complicaciones, desconociéndose somatometría al nacimiento. Sostuvo la cabeza a los cuatro meses de vida, bipedestación a los nueve meses y deambulación a los 13 meses.

A la exploración física: peso 19 500 kg, talla 108 cm, circunferencia cefálica 52 cm. Edad aparente mayor a la real, íntegro, complexión delgada, cráneo en trébol, frente amplia y prominente. Proptosis ocular, con antecedente de salida del globo ocular derecho en dos ocasiones, aplanamiento medio facial, puente nasal aplanado, paladar alto, pabellones auriculares de implantación baja y configuraciones en cruz del helix horizontal. Cuello corto, primer dedo de manos y pies anchos de su falange distal, sindactilia parcial en manos y pies. Dentro de los estudios de rutina la biometría hemática mostró: hemoglobina de 9 g/dL, química sanguínea y examen general de orina normales. Determinaciones de mucopolisacáridos totales y aminoácidos en orina de 24 horas resultaron negativos. El cariotipo en linfocitos de sangre periférica mostró un complemento cromosómico normal 46, XY. Radiológicamente se observó cráneo en trébol, con múltiples impresiones digitales, aumento de grosor de última falange de primer dedo de manos y pies, sindactilia de segundo a cuarto dedos en ambos pies.

CASO 2

Síndrome de Pfeiffer tipo 2 con expresividad variable

Introducción. Objetivo: presentar un caso clínico de síndrome de Pfeiffer, de 5 años de edad, con cráneo en trébol, proptosis ocular severa, y aparentemente sin retardo mental.

Caso clínico. Niño de 5 años de edad, producto de segunda gesta, embarazo normoevolutivo de término; padres de 19 años de edad al momento de nacer el propositus, sin antecedentes teratogénicos, ni consanguinidad o de otro padecimiento similar en miembros de la familia. A la exploración física: cráneo en trébol, frente amplia y prominente, proptosis ocular (antecedente de salida del globo ocular derecho en dos ocasiones), aplanamiento medio facial, pabellones auriculares con hélix de configuraciones en cruz horizontal, primer dedo de manos y pies anchos de su falange distal, sindactilia parcial en manos y pies. El cariotipo en linfocitos de sangre periférica mostró un complemento cromosómico normal 46, XY. Radiológicamente se observó cráneo en trébol, con múltiples impresiones digitales.

Conclusión. El caso presentado aquí corresponde clínica y radiológicamente a un síndrome de Pfeiffer tipo 2, sin complicaciones viscerales y con desarrollo neurológico de acuerdo a su edad cronológica.

CASO 3

Paciente de sexo femenino, de 9 días de edad, que consulta por dismorfias faciales, cráneo en trébol y pulgares anchos. La niña es el producto del quinto embarazo de una pareja joven, no consanguínea. No hay antecedentes familiares, no hay antecedentes patológicos del embarazo actual, ni de ingestión de medicamentos.

El padre es comerciante. Al examen físico: talla: 52 cm (p75) peso: 3.600 gr (p50)

CC: 31,5 cm (-2DS). Cabeza: cráneo en trébol, diástasis de frontales y parietales.

Hipoplasia mediofacial. Ojos: proptosis, inclinación antimongoloidea de fisuras palpebrales. Nariz: en pico de loro. Boca: normal, paladar normal. Manos: ambas con pulgares anchos y desviación radial. Orejas: implantación muy baja.

Pies: ambos halluces anchos. Genitales normales, no se auscultan soplos.

Ecocardiografía: normal. Ecografía renal: normal.

Radiografía de cráneo: revela fusión de suturas coronales y lambdoidea, cráneo en trébol. Diagnóstico clínico radiológico

La niña fue intervenida quirúrgicamente para liberar las suturas fusionadas.

Se le instaló una válvula para derivación de hidrocefalia, se encuentra en recuperación.

CASO 4

Síndrome de Pfeiffer tipo 2.

Paciente de sexo masculino, de 6 meses de edad, que consulta por braquiturricefalia y sindactilia de 2° y 3° ortejos de ambos pies. El niño es el producto del sexto embarazo de una madre de 35 años, segundo hijo con el actual padre de 32 años.

Sin antecedentes de consanguinidad, ni patológicos o de ingestión de medicamentos durante el embarazo. El padre es comerciante. La madre tiene manos y pies con pulgares y halluces anchos, compatible con síndrome de Pfeiffer y refiere que de pequeña tenía la “cabeza deformada”.

Al examen físico: talla: 68 cm (p25) peso: 7.900 gr (p25) CC: 42 cm (p10)

Cabeza: braquiturricefalia, fontanela anterior cerrada, suturas coronales sobreelevadas.

Ojos: inclinación antimongoloidea de fisuras palpebrales.

Nariz: puente nasal chato.

Boca: normal, paladar alto. Hipoplasia maxilar. Orejas: oreja izq. implantación baja; derecha, normal. Manos: pulgares cortos, anchos y con desviación radial.

Los dos quintos dedos en clinodactilia y campodactilia de ambos índices y pulgares.

Pliegues palmares normales. Pies: halluces anchos y en posición vara.

Sindactilia parcial entre 2° y 3° ortejos.

Genitales normales, no se auscultan soplos.

Ecocardiografía: normal Ecografía renal: normal.

Diagnóstico clínico radiológico: Síndrome de Pfeiffer tipo 1.

El niño está en buen estado de salud y no tiene retraso del desarrollo sicomotor.

CASO 5:

Paciente de sexo femenino de 2 días de edad, que consulta por dismorfias faciales y cráneo en trébol. La niña es el producto del quinto embarazo de una madre de 33 años y padre de 41, no consanguíneos. Embarazo sin antecedentes de patologías, ni de ingestión de medicamentos. La madre refiere una niña fallecida a los tres meses por una cardiopatía congénita y un mortinato, de los tres embarazos con este padre. El padre es comerciante.

Al examen físico: talla: 49 cm (p50) peso: 3.200 gr (p50) CC: 35,5 cm (p50)

Cabeza: cráneo en trébol. Hipoplasia mediofacial. Ojos: sin proptosis.

Nariz: puente nasal alto, narinas antevertidas. Boca: normal, paladar normal.

Orejas: implantación baja. Manos: normales. Pies: normales.

Genitales normales, no se auscultan soplos.

Ecocardiografía: normal. Ecografía renal: normal. Electroencefalograma: Discretos signos de disfunción de estructuras subcorticales de carácter inespecífico, con predominancia en regiones frontales. Estudio cromosómico: normal. Radiografía de cráneo: cráneo en trébol, fusión de suturas coronales y lambdoidea. Diagnóstico clínico radiológico: Cráneo en trébol aparentemente esporádico. La niña se encuentra en buen estado de salud.

Fuente: Monografías.comPfeiffer Syndrome

Pfeiffer syndrome is a rare autosomal dominantly inherited disorder that associates craniosynostosis, broad and deviated thumbs and big toes, and partial syndactyly on hands and feet. Hydrocephaly may be found occasionally, along with severe ocular proptosis, ankylosed elbows, abnormal viscera, and slow development. Based on the severity of the phenotype, Pfeiffer syndrome is divided into three clinical subtypes. Type 1 «classic» Pfeiffer syndrome involves individuals with mild manifestations including brachycephaly, midface hypoplasia and finger and toe abnormalities; it is associated with normal intelligence and generally good outcome. Type 2 consists of cloverleaf skull, extreme proptosis, finger and toe abnormalities, elbow ankylosis or synostosis, developmental delay and neurological complications. Type 3 is similar to type 2 but without a cloverleaf skull. Clinical overlap between the three types may occur. Pfeiffer syndrome affects about 1 in 100,000 individuals. The disorder can be caused by mutations in the fibroblast growth factor receptor genes FGFR-1 or FGFR-2. Pfeiffer syndrome can be diagnosed prenatally by sonography showing craniosynostosis, hypertelorism with proptosis, and broad thumb, or molecularly if it concerns a recurrence and the causative mutation was found. Molecular genetic testing is important to confirm the diagnosis. Management includes multiple-staged surgery of craniosynostosis. Midfacial surgery is performed to reduce the exophthalmos and the midfacial hypoplasia.

Disease name and synonyms

Pfeiffer syndrome (OMIM 101600)

Acrocephalosyndactyly, type V (ACS5)

ACS V

Noack syndrome (included)

Craniofacial-skeletal-dermatologic dysplasia (included)

Definition

Pfeiffer syndrome is a rare autosomal dominantly inherited disorder that associates craniosynostosis, broad thumbs and big toes, and partial syndactyly on hands and feet.

History

In the original article, Pfeiffer described a syndrome with skull and limb anomalies in eight persons from a three-generation family [1]. Since then, several reports have documented its high clinical variability and genetic heterogeneity.

Epidemiology

Pfeiffer syndrome affects about 1 in 100,000 individuals.

Clinical description

A craniosynostosis in association with short, broad thumbs and big toes are the major diagnostic clues for Pfeiffer syndrome.

Patients have premature fusion of the coronal and lambdoid sutures and occasionally of the sagittal sutures, leading to an abnormal skull shape. There is a characteristic facial appearance: disproportionally wide head with flat occiput, full high forehead, underdeveloped midface with receded cheekbones (midfacial hypoplasia), a small nose with low nasal bridge and widely spaced eyes (ocular hypertelorism). Patients often show prominence of the eyes (ocular proptosis) due to very shallow orbits.

The thumbs and big toes are short and broad. There is a typical deviation of thumbs and great toes away from the other digits and webbing (syndactyly) of the second and third fingers and toes. Additional abnormalities may include mental retardation, aqueductal stenosis with ensuing hydrocephaly, cerebellar and brain stem herniation, low-set ears, external auditory canal stenosis of atresia, recurrent ear infections, and infrequently, internal anomalies such as hydronephrosis, pelvic kidneys and hypoplastic gallbladder [2]. Visual abnormalities may be a feature, either primary, due to the proptosis or secondary, due to increased intracranial pressure.

Patients with Pfeiffer syndrome may manifest upper airway obstruction related to midface hypoplasia and secondary nasal obstruction; tracheal anomalies have been infrequently reported [3].

Based on the severity of the phenotype, the Pfeiffer syndrome has been divided into three clinical subtypes [2]:

• Type 1 Pfeiffer or «classic» Pfeiffer syndrome involves individuals with mild manifestations including brachycephaly, midface hypoplasia, and finger and toes abnormalities. It is associated with normal neurological and intellectual development, and generally has a good outcome.

• Type 2 consists of trilobated skull deformity (cloverleaf skull), extreme proptosis, finger and toes abnormalities, elbow ankylosis or synostosis, developmental delay and neurological complications. The cloverleaf skull can cause limited brain growth, and the extreme proptosis can cause severe visual impairments.

• Type 3 is similar to type 2 but without the cloverleaf skull. The absence of cloverleaf skull in type 3 can make the diagnosis difficult to establish. Types 2 and 3 have occurred only in sporadic cases, and have an increased risk for early death due to severe neurological compromise and respiratory problems.

Clinical overlap between the three types may occur.

Diagnosis

The diagnosis of Pfeiffer syndrome is based on the presence of craniosynostosis and abnormal thumbs and/or first toes. Because of the large clinical variability even within the same family, molecular data may be an important complement to the clinical phenotype to confirm the diagnosis. Children with a suspected complex craniofacial syndrome should be referred for clinical genetic investigations including mutation analysis of FGFR 1 (exon 7), FGFR 2 (exon 8), FGFR 2 (exon 10) and FGFR 3 (exon 7).

Etiology

Mutations in the fibroblast growth factor receptor (FGFR) genes cause Pfeiffer syndrome: FGFR1 (on chromosome 8p11.2-p11) and FGFR2 (on chromosome 10q26) [4]. The FGFR1 and FGFR2 genes play an important role in signaling the cell to respond to its environment, perhaps by dividing or maturing. A mutation in either gene causes prolonged signaling, which can promote early maturation of bone cells in a developing embryo and the premature fusion of bones in the skull, hands and feet.

Type 1 Pfeiffer syndrome is caused by mutations in either the FGFR1 or FGFR2 gene. Types 2 and 3 are caused by mutations in the FGFR2 gene. Mutations in FGFR1 therefore usually give a milder phenotype.

Differential diagnosis

The main differential diagnosis includes the syndromes that are characterized by craniosynostosis (Apert, Carpenter, Crouzon, isolated cloverleaf skull, and Thanatophoric dysplasia). Interestingly, mutations in the same FGFR (either FGFR1, FGFR2 or FGFR3) can result in different craniosynostosis syndromes, thus implicating a common pathologic mechanism with FGFR gain of function in Pfeiffer, Apert, Muenke, and Beare-Stevenson syndromes [5]. Pfeiffer syndrome and Apert syndrome are noteworthy for some similarities but the two disorders are nosologically and genetically distinct. Crouzon syndrome is phenotypically similar to Pfeiffer syndrome but lacking the hand and foot anomalies. Phenotypic overlap occurs with Muenke syndrome, which is caused by a specific FGFR3 mutation. Sometimes Pfeiffer syndrome has been confused with Saethre-Chotzen and Jackson-Weiss syndromes, since broad toes may occur in both.

Prenatal diagnosis

The condition is usually detected in the newborn period or later, and not prenatally. Prenatal diagnosis has only been reported 6 times, mainly based on the presence of a cloverleaf skull deformity [6]. A careful three-dimensional ultrasound examination can lead to an early prenatal diagnosis also in cases without cloverleaf skull [7]. The large clinical variability of Pfeiffer syndrome even within the same family, as well as other causes of craniosynostosis, can make the prenatal diagnosis on sonography alone difficult. Subsequent molecular analysis should be performed to verify the diagnosis by identifying a FGFR mutation.

Genetic counseling

Pfeiffer syndrome is an autosomal dominantly inherited disorder meaning that children of a person with Pfeiffer have a 50% chance of inheriting the syndrome. Recommendations for the evaluation of parents of a proband with an apparent de novo mutation include clinical, radiographic and molecular genetics evaluation. All cases of Pfeiffer syndrome type 3 and all but one case of Pfeiffer syndrome type 2 [8] have resulted from de novo gene mutations. Advanced paternal age was noted for the fathers of patients with Pfeiffer syndrome [9].

Management

The primary treatment of craniofacial abnormalities associated with craniosynostosis is surgical reconstruction that usually requires a series of staged procedures. In the first year of life the synostotic sutures of the skull are released. In syndromic craniosynostosis the first surgery is often as early as at three months of age. The aim of this surgery is decompression of the brain and remodeling of the skull, and if necessary, elongation and expansion of the bony orbits [10]. As the child grows, skull remodeling may be required. Early treatment may reduce the risk for secondary complications such as hydrocephaly. In a second stage, midfacial surgery is performed to reduce the exophthalmos and the midfacial hypoplasia.

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